主な研究内容

ストレスによる脳内の細胞生物学的変化とその意義の解明

ストレスによる情動変容や精神疾患には、脳局所での神経細胞やグリア細胞の機能形態変化が重要ですが、その変化の基礎となる細胞内小器官の変化やそのメカニズムはほとんど分かっていません。当分野では、学内外の共同研究も通じ、三次元電子顕微鏡、膨張顕微鏡、オミクス解析を用いた分子動態・形態解析、遺伝子組換えウイルスによる脳領域・細胞種特異的な分子操作、マウス行動実験を駆使して、ストレスによる脳内の細胞生物学的変化とその意義の解明を目指します。

ストレスによる脳内の転写・エピゲノム制御とその意義の解明

ストレスによる神経細胞やグリア細胞の応答性はストレスの反復により変化することから、転写・エピゲノム制御の関与が示唆されていますが、その実態は不明です。当分野では、学内外の共同研究も通じ、微量脳組織のセルソートを用いた脳領域かつ細胞種特異的な遺伝子発現解析や転写・エピゲノム解析や一細胞オミクス解析、遺伝子組換えウイルスによる脳領域・細胞種特異的な分子操作、マウス行動実験を駆使して、ストレスによる脳内の各細胞種における転写・エピゲノム制御とその意義の解明を目指します。

ストレス感受性・レジリエンスを司る神経回路の同定

ストレスによる脳局所の転写・エピゲノム制御と細胞生物学的変化は、脳領域内の神経回路から複数の脳領域からなる神経回路の活動パターンの変化を通じて、抑うつや不安亢進など情動変容を誘導します。内側前頭前皮質や側坐核やそれらの脳領域を制御するモノアミン投射などの重要性は確立していますが、ストレス感受性・レジリエンスを司る神経回路の全貌は不明です。組織学的な全脳神経活動マッピング、電気生理学計測、脳領域・神経投射選択的な神経活動操作等を駆使して、ストレス感受性・レジリエンスを司る神経回路の同定を目指します。

ストレスによる炎症反応とその意義の解明

ストレスによる情動変容や精神疾患には、機能性脂質やサイトカインなど多様な炎症関連分子の働きが重要です。ストレスは脳と末梢臓器を含む全身で炎症関連分子の産生や血液細胞の動員を誘導し、多様な臓器の機能変化や脳と末梢臓器の相互作用を担うことが示唆されています。当分野では、学内外の共同研究も通じ、機能性脂質やサイトカインの包括的解析、フローサイトメトリーによる血液細胞解析、一細胞オミクス解析、組織・細胞種特異的な遺伝子改変マウスを用いたマウス行動実験も駆使して、ストレスによる全身に及ぶ炎症反応の実態とその意義の解明を目指します。

脳の老化を引き起こす生物学的基盤の解明

老齢マウスに見られるやる気や認知機能の低下など脳の老化を、一般的な情動試験に加え、刺激分別課題や注意セットシフト課題など多様な認知課題により多次元で評価し、各種オミクス解析、組織学的解析や分子・神経活動操作を駆使して、老化に伴う各認知情動変化を担うメカニズムの解明を目指します。

展望

当分野は、マウスのストレスモデルや老齢マウスを用いた基礎研究を推進し、必要に応じて共同研究により健常者・患者検体を用いた臨床研究も行い、ストレスや脳の老化、レジリエンスに関する以下の根本問題を生物学的に解明し、精神・神経疾患を始め心身の病を克服する革新的医薬品の開発を目指します。

• ストレスは脳内でどのように生じ増幅し維持されるのか。
• ストレスや老化への感受性やレジリエンスはどのように制御されているのか。
• ストレスや老化の個体差はどのように生ずるのか。
• ストレスや老化による脳の変化と体の変化はどのように関連するのか。
• ストレスや老化は心身の病にどのように関わるのか。
• ストレスや老化による心身の機能不全はどうすれば元に戻せるのか。

研究手法（共同研究によるものを含む）

マウス行動実験（P1A・P2A）、遺伝子組換えマウス作製、脳定位固定手術、遺伝子組換えウイルス接種マウス作製、脳内投与用カニューラ留置マウス作製、浸透圧ポンプ留置マウス作製、光・化学遺伝学的操作、インビボ神経活動計測、スライス電気生理計測、セルソート、フローサイトメトリー、免疫組織染色、レーザー共焦点顕微鏡観察、三次元電子顕微鏡解析、膨張顕微鏡解析、自動画像解析、網羅的遺伝子発現解析（RNA-seq法）、網羅的エピゲノム解析（クロマチン免疫沈降シーケンス法・ATAC-seq法）、包括的脂質解析（LC-MS/MS）、包括的サイトカイン解析、初代培養神経細胞、初代培養ミクログリア、細胞トランスフェクション、スライス生化学実験、HPLC-ECD、プラスミド作製、遺伝子組換えウイルス作製、定量的RT-PCR